Photochemical reaction of renieramycins and evaluation of cytotoxicity against lung cancer cells - Suwimon Sinsook (Chulalongkorn University, 2022)
มะเร็งปอดเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตมากกว่ามะเร็งชนิดอื่น ๆ ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งปอดโดยส่วนใหญ่จะพบมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) มะเร็งปอดเป็นโรคที่รักษายากเนื่องจากปัญหาการดื้อยา ดังนั้น ในปัจจุบันจึงมีความต้องการยาต้านมะเร็งปอดที่มีประสิทธิภาพพร้อมความปลอดภัยและเข้าถึงได้ง่าย Ecteinascidin 743 (Trabectedin หรือ Yondelis®) มีโครงสร้างที่จัดอยู่ในกลุ่มเตตราไฮโดรไอโซควิโนลีนอัลคาลอยด์ที่ได้จากสิ่งมีชีวิตทางทะเล เป็นยาที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคมะเร็งปอดในมนุษย์ ในงานวิจัยนี้จึงศึกษากระบวนการกึ่งสังเคราะห์ของสารอนุพันธ์เรนิอีราไมซินชนิดใหม่ ๆ ให้มีโครงสร้างของคาร์บอนตำแหน่งที่ 7, 8 และ 22 คล้ายกับยาดังกล่าว เพื่อการค้นพบและพัฒนาสารที่มีฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก กลุ่มสารเรนิอีราไมซินสามารถแยกได้จาก Xestospongia sp. ซึ่งเป็นฟองน้ำสีน้ำเงินที่พบบริเวณเกาะสีชัง จังหวัดชลบุรี ประเทศไทย โดยมีเรนิอีราไมซิน เอ็ม เป็นอัลคาลอยด์หลักที่สกัดได้ และมีโครงสร้างหลักเป็นบิสเตตราไฮโดรไอโซควิโนลีนควิโนน โดยพบว่าเรนิอีราไมซิน เอ็ม แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก ดังนั้นจึงทำการศึกษาการปรับเปลี่ยนโครงสร้างโดยเน้นที่การดัดแปลงของหมู่แทนที่คาร์บอนตำแหน่ง 7 และ 8 ของเรนิอีราไมซินจากธรรมชาติ คือ เรนิอีราไมซิน เอ็ม, เอ็น, และโอ ด้วยปฏิกิริยาเคมีแสง ร่วมกับการศึกษาสภาวะการเกิดปฏิกิริยาภายใต้แหล่งกำเนิดแสง และตัวทำละลายต่าง ๆ ที่ให้ผลผลิตของหมู่ [1,3]-dioxole ที่คาร์บอนตำแหน่ง 7, 8 สูงที่สุด จากการทดลองพบว่าปฏิกิริยาที่ใช้แสงสีฟ้าในไดคลอโรมีเทนให้ร้อยละผลผลิตที่ดีที่สุด ภายใต้ปฏิกิริยาเคมีแสงที่พัฒนาขึ้นนี้เรนิอีราไมซิน เอ็ม ให้ผลิตภัณฑ์เป็นเรนิอีราไมซิน ที และเรนิอีราไมซิน เอ็น และโอ ให้ผลิตภัณฑ์เป็นเรนิอีราไมซิน ยู ซึ่งผลจากปฏิกิริยาเคมีแสงสนับสนุนการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของสารเรนิอีราไมซินตามธรรมชาติภายใต้สิ่งแวดล้อมใต้ทะเลที่แสงแดดส่องถึง นอกจากนี้ได้มีกระบวนการกึ่งสังเคราะห์อนุพันธ์เอสเทอของเรนิอีราไมซินที่มีหมู่ 4 -ไพริดีนคาร์บอนิลที่คาร์บอนตำแหน่ง 22 โดยใช้ปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน และอนุพันธ์ใหม่ที่ได้จากปฏิกิริยาจากแสงและเอสเทอริฟิเคชันที่มีทั้งหมู่ [1,3]-dioxole ที่คาร์บอนตำแหน่ง 7 และ 8 และ 4 -ไพริดีนคาร์บอนิลที่คาร์บอนตำแหน่ง 22 ในโครงสร้าง สารเรนิอีราไมซินจากธรรมชาติและอนุพันธ์ที่เตรียมได้รวมทั้งสิ้น 10 สาร ได้ถูกนำไปทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก ชนิด H292 และ H460 พบว่า อนุพันธ์ 22-O-(4 -pyridinecarbonyl) jorunnamycin A แสดงค่า IC50 ที่ 3.52 ± 0.62 µM และ 3.98 ± 0.38 µM เมื่อเทียบกับเซลล์ H292 และ H460 ตามลำดับ ซึ่งแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ได้ดีกว่าเรนิอีราไมซิน เอ็ม ที่เป็นสารตั้งต้น 10 และ 8 เท่าตามลำดับ และอนุพันธ์ 22-O-(4 -pyridinecarbonyl) renieramycin T แสดงค่า IC50 ที่ 1.27 ± 0.20 µM และ 1.83 ± 0.83 µM เมื่อเทียบกับเซลล์ H292 และ H460 ตามลำดับ ซึ่งแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ได้ดีกว่ายาต้านมะเร็งซิสพลาตินที่เป็นตัวควบคุมเชิงบวก 2 และ 3 เท่า ตามลำดับ ดังนั้น อนุพันธ์ใหม่ของสารเรนิอีราไมซินจึงเป็นที่น่าสนใจเพื่อพัฒนาต่อไปเป็นสารต้านมะเร็งปอดในอนาคต